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Veröffentlichungen


Philosophie
Veröffentlichungen
     
  • Hausen, B. M., B. Post, Allergische Reaktionen auf Osmaron B in Melkfett, Akt. Dermatol., 18, 108, (1992)
  • Herbst, R. A., H. I. Maibach, Contact dermatitis caused by allergy to ophthalmic drugs and contact lens solutions, Contact Dermatitis, 25, 312, (1991)
  • Kägi, M. K., Falafel-Burger-Anaphylaxie, Allergologie, 15, 56, (1992)
  • Kägi, M. K., B. Wüthrich, Campari-Orange anaphylaxis due to carmine allergy, The Lancet, Vol. 344, July 2, (1994)
  • Lepp, U. et al., Litchi, ein neues Nahrungsmittelallergen, Allergologie, 15, 56, (1992)
  • Nebenführer, L., Repräsentative Untersuchung chemischer Allergene in Ungarn, Dermat. Gesell., Nov. (1992)
  • Nebenführer, L. et al., Vegyi allergenek representativ felmerese Magyarorszagon, Borg. Venerol. Sz., 5, 205, (1993)
  • Nekam, K., Andrasofszky, Z., Gönczi, Z., Tornoczi, L., Papp, G., Gyeney, L., Viranyi, M., Allergography of Salomvar, Hungary, Int. Arch. Allergy Immunol., 118, 242, (1999)
  • Pirker, C., T. Möslinger et al., Ethylmercuric chloride: the responsible agent in thiomersal hypersensitivity, Contact Dermatitis, 29, 152, (1993)
  • Schata, M., W. Jorde, Allergische Reaktion durch alpha-Amylase in Backmitteln, Allergologie, 15, 57, (1992)
  • Strohal, R., Spezifität und Sensitivität von Epikutantestsubstanzen der Firmen Booth-Hermal und brial - eine Vergleichsstudie, (2002)

Jürgen Brinkmann

QMS und Firmenphilosophie


In den vergangenen Jahren scheint sich gesellschaftspolitisch ein Wandel vollzogen zu haben: die Wiedergeburt konservativer Werte und Ideen, die noch vor einem Jahrzehnt als reaktionär und altmodisch abqualifiziert worden wären.

Als Antwort auf eine ungestüme Veränderungsdynamik versteht sich dieser Postkonservativismus, der sich in unserer multikulturellen und globalisierenden Gesellschaft als Gegenspieler einer Modernisierungsvehemenz entwickelt hat.

Inzwischen ist deutlich geworden - nicht zuletzt durch die kritische Diskussion im Bereich der Gentechnik - , dass ethische Dimensionen wieder zu einer tragenden Säule des herrschenden Zeitgeistes einer "postsäkularen Gesellschaft" (Jürgen Habermas) geworden sind.

Dieser neue Konservativismus bekommt dann seine Berechtigung, "wenn er sich aus seiner Tradition her neu definiert und dabei zum konstruktiven Partner der Modernisierung wird" (Paul Nolte).

Häufig werden Qualitätssicherungssysteme als Metapher für Modernisierungserscheinungen des Offizinbetriebes interpretiert. Die sozialen und gesellschaftspolitischen Probleme des Systems Apotheke lassen sich jedoch im Sinne von QMS weder durch technische Planung noch durch bürokratische Verwaltung lösen.

Der Autor stellt QMS in den Verbund mit seiner Firmenphilosophie, die er als konstruktive Ergänzung zur Qualitätssicherung versteht, wodurch apotherkerliches Handeln eine neue Legitimation erfährt.

 

Biophile  Leitkultur als Qualitätsmaßstab zur Orientierung


Arzneimittelherstellung sowie Information, Beratung und Medikamentendistribution in der öffentlichen Apotheke waren in ihrer Ausrichtung schon immer einer gemeinsamen Zielfunktion verpflichtet: Linderung, Verhütung oder Vorbeugung von Beschwerden und Krankheiten.
Doch worin ist der Qualitätsaspekt zu sehen, der dieser Zielfindung zugrunde liegt?
In der Maxime: Risiken minimieren und Nutzen erhöhen.
So banal wie diese Aussage klingt, so diffizil ist es, allgemeinverbindliche Risiken im Kontext von Beratung, Information und Anwendung zu definieren und den Begriff Nutzen im Sinne des Patienten zu gewichten.

Die genannte Maxime findet sich seit Jahrzehnten als Grundgedanke in den Gesetzen, Vorschriften und Regelmechanismen für eine qualitätsgerechte pharmazeutische Herstellung


und Beratung in der deutschen Apotheke: GMP, AMG, Apothekenbetriebsordnung und
Apothekengesetz mögen als konkrete Beispiele dieser pharmazeutischen Regelwerke dienen.
Doch wie werden die den Regelwerken immanenten Qualitätsparameter in den Alltag integriert und gelebt, und worin drücken sie sich aus? Und in welchem Kontext stehen sie mit dem Begriff Kundenzufriedenheit?

Hier setzen unsere Überlegungen an.
Zufriedenheit resultiert aus individuellen Wertevorstellungen als Ausdruck von Wünschens und Erstrebenswertem. Werte spiegeln jedoch persönliche Glaubenssätze wider und werden konkret in der Entscheidungsmöglichkeit des Einzelnen bei mindestens zwei Wahloptionen.
Hier spielen die persönliche Biographie im Kontext von Primär- und Sekundärsozialisation, die aktuelle soziale Eingebundenheit, die ökonomischen, ethischen, kulturellen und rationalen Bezüge der Person eine zentrale Rolle.
Somit wird der wie auch immer geartete Erfolg im Verhältnis zwischen Apotheke und Patient im Gesamtzusammenhang der genannten Aspekte gewürdigt und relativiert werden müssen:
nämlich in dem Bewusstsein, die Kundenzufriedenheit der jeweiligen Wertestruktur des Patienten und damit dessen Glaubenssätzen und Weltbild unterzuordnen.

Der notwendige Blick auf diese Gesamtzusammenhänge darf daher nicht darüber hinwegtäuschen, dass zwar Herstellungs- und Beratungsprozesse durch ISO-Normen und QMS-Konzepte standardisiert werden können, nicht aber Patienten in ihrem Empfinden, Fühlen, Meinen und Bewerten unserer Aktivitäten.
Aufgrund der Eigendynamik von Systemen muss darüber hinaus die entwicklungsspezifische Veränderung im Sinne eines immer rascheren und tief greifenden Wandels - sowohl hinsichtlich der formalen Kriterien wie auch der personalen Einstellungen - in die Überlegungen mit einbezogen werden.

Mehrdimensionales Prozessdenken, als Ausdruck offener Systeme mit weitgehender Selbstverantwortung von Mitarbeitern, kann als ein erster Ansatz im Verständnis einer kontinuierlichen Qualitätsfindung begriffen werden. Der hierzu notwendige interaktive Kernprozess wird
als Ausdruck von Aus-, Weiter- und Fortbildung unter Einschluss der Persönlichkeitsbildung aller Beteiligten in unserer Apotheke verstanden.

In dieses Qualitätsnetz wird der Kunde unter Berücksichtigung seiner Erwartungen und Bedürfnisse mit einbezogen. Damit wird das Beziehungsverhältnis, insbesondere die Gestaltung der Qualität dieses Verhältnisses, in seiner Eigendynamik und Rückkopplung zum Motor des Prozesses.

Doch welche validen Parameter geben uns Aufschluss über die Kundenerwartungen und Kundenbedürfnisse in einer multioptionalen und multikulturellen Gesellschaft?
Wie ist die Relevanz dieser möglichen Qualitätsparameter des Kunden hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die vorgeschalteten Prozesse in der Apotheke zu evaluieren?
Inwieweit können Änderungen in Prozessschritten bei Abgabe von Medikamenten und Beratung von Patienten die Erwartungshaltungen des Patienten beeinflussen?
Wie sind der kommunikative Prozess des Informationsaustausches zwischen Apotheker und Kunde und seine Rückkopplungsmechanismen zu bewerten, ggs. zu gestalten?
Welchen Einfluss hat der Qualitätsaspekt der Persönlichkeitsentwicklung von Mitarbeitern auf ihre Haltung hinsichtlich der Ausführung oder Begleitung von Prozessen?

Viele Fragen, bei denen ein wesentlicher Gesichtspunkt bei allen formalen, materiellen und konkreten Erwägungen dieser Materie zu wenig beachtet wird: die Dimension der persönlichen Beziehungsqualität.

 

Der zentrale Punkt unserer Überlegungen zielt auf eine verantwortete Qualität des Beziehungsverhältnisses zwischen Personen in einer interaktiven Kommunikationsgemeinschaft. Insbesondere die Steuerung und Regelung von Interaktion als Austausch und Vermittlung von Wissen und Information bekommen mehr und mehr zentrale Bedeutung.
Doch woran orientiert sich dieses als Wissensmanagement bezeichnete Tätigkeitsfeld?

Hier kommen wir zurück zu unserer Eingangsüberlegung: Nutzenmaximierung und Risikominimierung als Orientierungsmaßstab für Qualitätsüberlegungen.
Diese Maxime setzt eigenverantwortliches personales Handeln und verantworteten Informationsaustausch voraus. Beide Aspekte haben sich an einem handlungsleitenden Grundgedanken zu bewähren. Im Fall unserer Apotheke ist es die Biophilie, die sich als Abstraktion unserer Firmenphilosophie als gemeinschaftliche Leitkultur in unserer Firma etabliert hat.
Definieren wir Kundenorientierung als Teil unserer Firmenkultur und Kundenzufriedenheit mit der Ausrichtung auf Kundenbegeisterung als das eigentliche Qualitätsziel, so ist die Biophilie
der Antrieb für einen menschengerechten und damit kundengerechten Umgang und die eigentliche Essenz der Strategie im unserem unternehmerischen Qualitätsmanagement.

Somit stellt sich die wesentliche apothekerliche Herausforderung im Gesundheitswesen als Managementaufgabe dar, die den Facetten Bildung, Kommunikation und Beziehung in ihrer wechselseitigen Vernetzung und Abhängigkeit die Qualität verleiht, die im Sinne einer verantworteten Firmenphilosophie aus Kundensicht gefordert werden kann.
Das Qualitätssicherungssystem unserer Apotheke - mit seinen Anforderungen und Ansprüchen als Ausdruck der SOPs, Formblätter, Anweisungen und Leitlinien - wurde im Hinblick auf die genannte Herausforderung gemeinsam mit den Mitarbeitern erarbeitet und wird in dem Sinne weiter fortgeführt, dass es sich im Arbeitsalltag konsequent an dieser Anforderung zu messen hat.

Kundenorientierung wird damit als gelebter Ausdruck einer verantworteten Haltung im Spannungsfeld zwischen formaler und personaler Qualität und als lebendiger interaktiver Prozess in einer fortschreitenden Wissensgesellschaft verstanden.

Die formale Umsetzung in Form von Qualitätshandbüchern und Arbeitsbeschreibungen führt jedoch letztendlich zu einer neuen Qualität des Bewusstseins, um die genannten Zusammenhänge und Abstraktionen immer wieder aktuell und verantwortet zu gestalten.
Vor dem Hintergrund der Wissensexplosion im Bereich von Naturwissenschaft und Medizin wird letztlich Vertrautes gegenüber Neuem immer wieder einem verantworteten Entscheidungsprozess im Sinne des Patienten unterzogen werden müssen.
Die Effizienz und Nachhaltigkeit dieses Prozesses wird für die Akzeptanz apothekerlicher Leistung im breiten Spektrum der Gesundheitsdienste unserer Gesellschaft, und damit für die Zukunft der deutschen Apotheke, von entscheidender Bedeutung sein.
Denn wenn der Patient die von ihm empfundene Qualität in seiner Apotheke als Ausdruck einer gelebten Haltung, die eine verantwortete Leitkultur widerspiegelt, erfährt, werden politische, gesellschaftliche und ökonomische Akzeptanz die Folge sein.
Dieses wird durch die ökonomischen Daten unserer Apotheke seit vielen Jahren eindrucksvoll bestätigt und durch zahlreiche Management- und Marketingpreise nachhaltig belegt.

  Biophilie-Postulat: "Handle stets so, dass du das personale Leben (sozial, emotional, musisch, sittlich, religiös...) in dir und dem anderen eher mehrst und entfaltest denn minderst oder verkürzt." (R. Lay, SJ.)


 

Jürgen Brinkmann

Qualification and standardisation of patch tests
for skin testing of contact allergens

Lecture on the occasion of the 53rd anniversary of the Institute for Medical Research and Occupational Health, Academy of Science and Arts, Zagreb, Croatia, 05.12.2003

 

brial allergen GmbH, Greven, Germany

 

Abstract

The misbranding of raw materials for the manufacturing process of patch tests and the counterfeiting of the final product of these test materials have gained increasing importance in the last decade with respect to the production process in the pharmaceutical industry (1,4).
To guarantee the performance and safety of a semi-solid pharmaceutical testing form, it is important to make oneself acquainted with the different quality standards and official requirements demanded by the national and international regulations (3).
Moreover it will be necessary to get an idea about the major factors which influence the quality of patch tests and therefore finally the quality of the medical allergic diagnosis.

 

Introduction

The quality of patch tests mainly depends on three factors:
The quality of the manufacturing process according to the regulations of the World Health Organization (WHO) (4), the binding instructions of PIC (Pharmaceutical Instruction Convention) (5) and the EU GMP Guide which consist of very precise instructions how to manufacture in every possible case (6).
The second factor influencing the test quality is to be seen in those pharmaceutical and technical parameters of the pharmaceutical preparation which influence the right diagnosis (7).
When considering the above mentioned aspects the right test concentration will be the final result.
The quality of the staff members with their value pattern and personal beliefs and the way how they put the philosophy of their company into action will be the third factor to ensure a good pharmaceutical quality.
Apart from these facts which can be described as progress in personality development the aspects of technical training and scientific education have to be considered (8).


Quality aspects required by the authorities

Patch tests have to be of the highest quality: the correct allergic diagnosis depends on it.
It is no longer sufficient to test the quality of the final product, but it is absolutely necessary that each step of the whole manufacturing process has to be monitored as required by the latest regulations of the EU authorities the so called Annex 15 to the GMP Guidelines (9).
The regulations that govern the terms of the manufacturing process are steadily enlarged. Originally based on the best practice in industry, they have been updated as technology and practice have further been developed. In order to get a manufacturing licence, pharmaceutical companies have to pass several inspections by the regional government authorities and in addition they are checked by the Paul-Ehrlich-Institute (PEI), the highest authority in the EU for immunological affairs. These examinations and revisions have the aim to guarantee the compliance with the GMP Guidelines.
Today an EU GMP Guide has received statutory authority and defines GMP as that part of any Quality Assurance (QA) System which ensures that patch tests are consistently produced and controlled with respect to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the product specifications.
In the following I will report on some significant passages from the GMP Guide.

The final version of Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice describes the principles of qualification and validation which are applicable to the manufacturing process of patch tests. It is a main issue that the mode of production determines the kind of validation work which is necessary to guarantee the control of the crucial items of the respective operations (10).
What does validation mean? Validation is defined as the "Action of proving, in accordance to the principles of GMP, that any procedure, process, equipment, material, activity or system actually leads to the expected results" (GMP 1997) (11). The key elements of a qualification and validation programme should be defined and documented. This documentation may be considered as a Validation Master Plan (VMP).
Process validation is the means of ensuring and providing documentary evidence that processes - within their specified design parameters - are capable of consistently producing a finished product of the required quality. The requirements and principles outlined in the Annex 15 are applicable to the manufacture and packing of pharmaceutical dosage forms. They take into consideration the initial validation of new processes, the subsequent validation of modified processes and the re-validation (12).
Every manufacturing process contains a number of factors that may affect product quality. These factors will be identified during the development of a product and will influence process optimisation studies.
Process validation should normally be completed prior to distribution and sale of the drug product. The technical term for this case is prospective validation.
In cases in which this is not possible, it may be necessary to validate processes during routine production: in this case a concurrent validation has to be done.
Processes which have been in use for some time should be validated in form of a retrospective validation.

In theory a validation work needs only to be carried out once for any given process. In reality a process never takes place under the same conditions. Changes occur in components like raw materials and packing materials, equipment is modified, technical affairs are improved and besides that it cannot be assumed that the process environment remains as during the initial validation.
A documented programme exists to review the state of validation and it is necessary to determine the point of tome for re-validation.
At last, a risk assessment approach is a necessary precondition to determine the scope and extent of the validation process. When all these parameters have been collected and generated, they are submitted to the regulatory authority, with all development, manufacturing and stability information, as a licence application. The regulatory authority reviews all the evidence and decides whether or not to grant a licence. It should be noted that if one product receives a licence, hundred have failed at some stage during research and development process. It requires a huge investment on the part of the pharmaceutical companies to bring a new patch test on the market.


Qualification of patch testing against the background of pharmacokinetic parameters (13)

The development of patch tests was for a long time based on experience. The relevant aspects for the diagnostic value of an allergic item are variables of the antigen which are substance-specific and concentration-dependent. On the other hand physic-chemical factors in the special form of the diagnosis medicament influence the rate of release from the ointment base.
The diagnostic relevance depends on various factors, namely the rate of dissolution of the antigen, the rate of diffusion in the matrix and the distribution behaviour between ointment and skin.

Knowledge of these regularities and factors will assist in the selection of a suitable test concentration and it will promote the understanding of the mutual interdependencies between the physic-chemical parameters in the form of the diagnostic medicament and the immunologic reaction.
Neither a rational nor a reliable diagnosis of a contact allergy can be made without being familiar with the pharmacokinetic factors of the respective allergen. The task of the pharmaceutical technology is to use the pharmacokinetic examinations for a better understanding and optimising the mode of manufacturing patch tests with regard to their chemical composition and mode of application on the skin.

Patch tests mainly consist of suspended antigens stored in an appropriate fatty matrix which is normally white Vaseline. This way, the antigen's rate of dissolution in the basis and its transport through the matrix are decisive factors for the time that passes until the allergic reaction at the skin is produced. Therefore the knowledge of the dissolving behaviour, the lipid/hydro distribution coefficient and the particle size are vital for the technological research. It is the release rate from the ointment basis that determines the beginning, the duration, the intensity and the end of an immunologic allergic reaction (14).
These regularities can clearly be demonstrated when one uses suspension ointments because their dissolving process is the longest phase compared with that of the subsequent absorption into the skin.
The knowledge of these fundamental physic-chemical processes and respective pharmacokinetic speed parameters is vital for a further qualifying process of already existing patch tests and for a better understanding of the immunologic processes.

Mathematical models serve to describe the variables which are important for the processes taking place and to validate the results found. Numerous mathematical models have been developed on the basis of the above mentioned interdependence in order to comprehend the absorption process and the passage through biological membranes (15).
But the main question is the practicability of such abstract models which can be made more complex by adding more parameters, however, only to such an extent that the limits between fiction and reality remain obvious. Knowledge of the basic molecular processes which take place in patch tests enables us to influence the subsequent immunologic steps in the human organism.
The recurring question about the antigen's correct test concentration - which is still of highest significance in the field of test quality - has got a new meaning and a stronger importance in the light of the before mentioned interdependencies. Our main objective is to improve the quality of allergy diagnostics by optimising patch tests on the basis of a better knowledge of these laws including all parameters relevant to the rapidity and validity of an allergic reaction.
In-vivo trials support to determine the unknown correlations by describing blood level data of an antigen with the help of an appropriate mathematical function. Thus the functional relation between the molecular processes in the suspension ointment - such as degree of saturation, rate of dissolution in the vehicle and the permeation coefficient - is helpful to improve the quality of patch testing.


Standard for the "qualified person"

One of the principle roles in pharmaceutical manufacturing is that of the "qualified person". No batch of pharmaceutical product may be released for sale or supply prior to certification by a qualified person who testifies that all specifications are in accordance with the requirements of the GMP Guide.

Finally the production of patch tests is highly controlled, research and examination of pharmaceutical factors are well studied and steadily qualified, and technical training and scientific education of employees are on a high level. But on the other hand there is a lack of any comparable regulations and requirements for development in personal qualification and personal character.
For many people this aspect seems to be a by-product but to my mind this qualification is of highest importance for any company.
The final decision regarding the handling of any pharmaceutical process is based in the end on the competence, understanding and decision-making of the people working in this field. High qualified processes normally found in every pharmaceutical department, cannot only be determined by a simple yes-or-no-decision. In any way we have to take into consideration the far reaching effects connected with every decision.

The attitude of men with reference to economic, personal, technical, social and ecological issues is often driven by one's individual interests, personal wishes and private needs. Moreover, we have to reflect that people mainly focus on those pieces of information, which are in accordance with their personal situation which is for example determined by their school education, their training on the job and their actual way of life. These factors and circumstances lead to individual differences in judgement and assessment of a given situation, of people and processes in a pharmaceutical company.

For equalising these facts with the objection to generate highly qualified decisions a binding company philosophy has to be founded. This philosophy has to take into consideration the needs of the company, those of the employees and customers and furthermore possible negative consequences and effects for our environment.
In the brial company we have come to the conclusion, based on long-term experiences, that the standard of material and technical quality is highly correlated with the development in personality and character of our employees (16).

Our professional activities, human resources management and company philosophy are founded on the biophilia postulate of the Jesuit Rupert Lay (17).
Hence, corporate responsibility and responsible leadership are the manifestation of our principle "management by participation". We therefore pride ourselves of having developed a corporate culture dealing with inner and outer environment. Our corporate image that has arisen from this over the years corresponds with the theory of a "self-learning organisation" (18, 19, 20).
The realisation of a "self-organising company" with respect to the above mentioned theory requires the introduction of a series of restructuring measures. This process takes several years with both the management and the staff being involved in it. The implemented measures comprise, among others, the personal support of each stuff member. This includes the introduction of perception training and a behaviour analysis, in connection with aspects of leadership. This means communication and presentation training, conflict management, team work training and social ethics.
To my mind the faculty of lifelong learning and the ability and necessity to take decisions weigh heavily in a globalising world.

The basis for the personnel development of our team members are clear and transparent working and operation processes in accordance with the requirements of a TQM (Total Quality Management) (21) quality concept and the DIN EN ISO standards (22).

The reduction of our hierarchical organisational structures which has automatically resulted from the above mentioned issues has brought about notable changes with regard to our company culture: The internal decision-making has become faster and a management team which performs all management tasks and represents our company was formed. Thanks to the self-control within our management team, several, formerly necessary control measures have furthermore become needless and could be abolished.

The decisive factor for a successful implementation of all these measures is the development of the communication ability and social behaviour between our staff members. In addition we carry out communication trainings in order to promote the self-critical analysis of organisational processes within our team.

Our company philosophy is shaped by common norms and values which form the basis for dealing with each other within and outside our company. In this way, a corporate identity is created in which the uniqueness of each single staff member finds its expression.

Due to this way of working and learning together in an atmosphere of confidence and safety both the staff and the management have got more freedom to concentrate their attention and activities on the quality of our goods with regard to our of customers' and patients' contentment.

In this field of management studies and development of leadership qualities we are exploring a new theory of organisation with the intention to create a self-organising company.
As a model we take those structures of nature which are to be seen in analogy to immunologic patterns and behaviour of our body's defence system and the corresponding cell interaction and communication structures in our organism (23).


References

1. WHO Drug Information. 2001; 15(1): 2-5.
2. International Federation of Pharmaceutical Manufactures Associations (IFPMA). Counterfeiting. Download file on http:/www.ifpma.org
3. World Health Organization. Quality Assurance of Pharmaceuticals. Volume 2: Good Manufacturing Practices and Inspection. Geneva; 1999.
4. World Health Organization. GMP: Supplementary Guidelines for the Manufacture of Pharmaceutical Excipients. WHO Technical Report Series. 1999; 885.
5. PIC - Draft: Internationally Harmonised Guide for Active Pharmaceutical Ingredients. Good Manufacturing Practice (API Guide). Brussels: EFPIA; 1997.
6. GMP Audit Guideline for Distributors of Bulk Pharmaceutical Excipients. International Pharmaceutical Excipients Council. 2000.
7. Amico LA, Caricofe RB, English JD, Goodson GW, Lewis LD, Franz RM. Pilot Plant Operation. In: Swarbrick J, Boylan JC, editors. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. New York (NY): Marcel Decker Inc.; 1995;12:187-207.
8. Lay R. Über die Kultur des Unternehmens [Corporate culture, in German]. Düsseldorf, Vienna, New York (NY): Econ Verlag; 1994.
9. GMP Guidelines. Available from: URL: http://eudrams1.is.eudra.org/F2/eudralex/vol-4/pdfs-en/v4an.15.pdf
10. Food and Drug Administration. Division of Manufacturing and Product Quality. Office of Compliance. Guideline on General Principles of Process Validation. Rockville (MD); 1987.
11. Auterhoff G. EG-Leitfaden einer Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel [EU Guide to Good Manufacturing Practice, in German]. 5th ed. Aulendorf: Editio Cantor Verlag; 1998.
12. Bias-Imhoff U, Glanzmann G, Woiwode W. Annual Product Review, ein Verfahren der retrospektiven Produkt- und Prozeßvalidierung [Annual Product Review, a procedure of retrospective product and process validation, in German]. Pharm. Ind. 1992; 54(2):177-82.
13. Brinkmann J. About the reliability of allergy tests. 2000. Available from: URL: http://www.brial.com/en/unternehmen/veroeffentlichung_en.asp
14. Martin AN et al. Physikalische Pharmazie [Physical pharmacy, in German]. 4th ed. Leuenberger H, editor. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlags-Gesellschaft; 2002.
15. Brinkmann J. In-vivo-Untersuchungen zur Freisetzungskinetik in Arzneiformen [In-vivo trials referring to release behaviours in ointments, in German] [dissertation]. Bonn: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität; 1975.
16. Brinkmann J. QMS und Firmenphilosophie [QMS and corporate philosophy, in German]. Available from: URL: http://www.brial.com/de/funternehmen.asp
17. Lay R. Kommunikation für Manager [Communication for manager, in German]. Düsseldorf, Vienna, New York (NY): Econ Verlag; 1991.
18. Seiffert H, Rodnitzky H, editors. Handlexikon zur Wissenschaftstheorie [Philosophy of science, in German]. 2nd ed. Munich: Ehrenwirth; 1994.
19. Gouillart FJ, Kelly JN. Business transformation. Vienna: Ueberreuther Verlag; 1995.
20. Puschmann NO. Systemtheorie [System theory, in German]. Unna; 2000.
21. Töpfer A, Mehdorn H. Total Quality Management. 4th ed. Neuwied, Kriftel, Berlin: Luchterhand-Verlag; 1995.
22. DIN - Deutsches Institut für Normung e.V., editor. DIN EN ISO Norm 9000-1. Qualitätsmanagement und Elemente eines Qualitätsmanagementsystems, Teil 1: Leitfaden [DIN EN ISO Standard 9000-1. Quality management and elements of a quality management system, Part 1: Guidelines, in German]. Berlin: Beuth Verlag; 1994
23. Brinkmann J. Allergie im Quantensprung [Quantum leaps in allergies, in German]. Landsberg: Ecomed; 1999.
 

Dr. Brinkmann


Jürgen Brinkmann

About the reliability of allergy tests

 Qualification of epicutaneous contact allergens against the background of mathematic abstractions

 

Summary

The development of patch-test-allergens was for a long time based on experience. The properties of relevance for the diagnostic value of an allergenic substance are, on the one hand, variables of the antigen which are substance-specific and concentration-dependent, and on the other physico-chemical factors in the form of the medicament which influence the rate of release from the ointment base. The diagnostic relevance depends on various factors, namely the rate of dissolution, the rate of diffusion in the matrix and distribution behaviour at the interfacial boundary.

Knowledge of these regularities and factors will assist in the choice of a suitable test concentration and help in understanding the mutual interdependencies between the physicochemical parameters in the form of the medicament and the immunological reaction in the biophase.


Dr. BrinkmannJürgen Brinkmann

Sicherheit für die allergologische Testung

Qualifizierung epicutaner Kontaktallergene vor dem Hintergrund mathematischer Abstraktionen

 

Zusammenfassung

Lange Zeit stützte sich die Entwicklung epicutaner Kontaktallergene auf reine Erfahrungswerte. Die für den diagnostischen Wert einer allergenen Substanz relevanten Eigenschaften in der Arzneiform sind einerseits substanzspezifische und konzentrationsabhängige Parameter des Antigens, andererseits physiko-chemische Faktoren der Arzneiform. Letztere beeinflussen wesentlich die Freigaberate aus der Salbengrundlage und damit den Zeitpunkt der diagnostisch relevanten Aussage. Die Sicherheit der Diagnostik wird durch die Parameter Lösungsgeschwindigkeit, Diffusionsgeschwindigkeit in der Matrix und Verteilungsverhalten des Allergens an der Phasengrenze bedingt.

Die Kenntnis dieser Gesetzmäßigkeiten und Zusammenhänge soll die Wahl der geeigneten Testkonzentration unterstützen und die wechselseitigen Abhängigkeiten zwischen den physikalisch-chemischen Parametern in der Arzneiform und der immunologischen Reaktion in der Biophase verstehen helfen.


Membranpassage

Ohne Kenntnis der Pharmakokinetik eines Allergens in seiner Arzneiform ist weder eine rationelle noch sichere Diagnose einer möglichen Kontaktallergie darstellbar.
Aufgabe des pharmazeutischen Wissenschaftlers ist es, sich die Ergebnisse pharmakokinetischer Untersuchungen zunutze zu machen, um Darreichungsformen und Testallergene in ihrer chemischen Zusammensetzung und galenisch vorgegebenen Applikationsform hinsichtlich der Vorgänge an und in der Haut zu verstehen und damit zu optimieren.
Bei epicutanen Kontaktallergenen handelt es sich vorwiegend um suspendierte Antigene in geeigneter Fettgrundlage, in der Regel weiße Vaseline. Damit werden die Lösungsgeschwindigkeit des Antigens in der Grundlage und der Transport durch das Vehikel geschwindigkeitsbestimmende Schritte hinsichtlich der nachfolgenden allergischen Reaktion an der Hautbarriere. Kenntnisse über die Löslichkeit des Antigens im Vehikel, des Lipid/Wasser Verteilungskoeffizienten und der Partikelgröße sind von besonderer galenischer Bedeutung.
Die Freigaberate eines Antigens aus der Arzneiform wird den Beginn, die Dauer und Intensität und das Ende einer allergischen Reaktion bestimmen.
Für den diagnostischen Effekt ist die biologische Verfügbarkeit bestimmend, wobei unter Verfügbarkeit die aus einer gegebenen Arzneiform freigesetzte und die dem Organismus zur Verfügung stehende, resorbierbare Menge verstanden wird.


Gerade am Beispiel der epicutanen Suspensionssalben können diese Gesetzmäßigkeiten anschaulich demonstriert werden, da bei dieser Arzneiform die Auflösung im Verhältnis zur nachfolgenden Resorption der langsamste Schritt ist. So hängt der Transfer eines Antigens aus der Salbengrundlage von der Auflösung, der Diffusion durch die Grundlage an die Grenzfläche Haut, dem Übertritt durch die Grenzfläche und dem Transport in der Haut ab.

Die Kenntnis der physikalisch-chemischen Vorgänge und der dazugehörenden Geschwindigkeitsparameter kann für die Entwicklung verbesserter epicutaner Kontaktallergene entscheidend und für ein besseres Verständnis der immunologischen Vorgänge von Bedeutung sein.
Hier ist es Aufgabe der pharmazeutischen Technologie, die Entwicklung und Herstellung dieser Arzneiform hinsichtlich der bekannten und möglichen Vorgänge in der Arzneiform, unter Berücksichtigung des Schicksals des Antigens in der Haut, zu steuern.

Mathematische Modelle werden die Prozessvariablen beschreiben und zur Validierung gefundener Resultate herangezogen.



Lösungsgeschwindigkeit

Der Übertritt durch die Lipid-Barriere der Hautoberfläche wird durch die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Antigens bestimmt. Hierzu zählen vorwiegend Parameter wie die Wasserlöslichkeit, der Lipid/Wasser Verteilungskoeffizient, die Dissoziationskonstante, das Molekulargewicht, die chemische Struktur und der pH-Wert.


Nach dem Gesetz von Noyes-Witney ist die zeitliche Konzentrationszunahme an gelöstem Antigen direkt proportional dem Produkt aus der stoffspezifischen Konstanten (K) und der Differenz zwischen der Konzentration der gesättigten Lösung () und der jeweils herrschenden Konzentration (c) zum Zeitpunkt (t):

Nernst und Davion haben den quantitativen Zusammenhang der stoffspezifischen Konstanten ermittelt. Sie konnten zeigen, dass durch Einführung einer adhärierenden Schicht mit der Schichtdicke h zwischen dem Diffusionskoeffizienten D, der Oberfläche S des Partikels und dem Volumen V der Lösung folgende Beziehung besteht:

Voraussetzung für die Gültigkeit der Gleichung ist, dass die Auflösung ein diffusionskontrollierter Prozess ist. Dieses kann durch die thermische Abhängigkeit leicht nachgewiesen werden.



Diffusion

Die Änderung der Anzahl der Teilchen (n), die eine gegebene Querschnittsfläche (q) pro Zeiteinheit passieren, ist proportional dem Diffusionskoeffizienten (D), der Querschnittsfläche und dem momentan herrschenden Konzentrationsgradienten
Dieser Zusammenhang wird durch das 1. Fick'sche Gesetz ausgedrückt:

Der Diffusionskoeffizient eines Antigens ist von der Temperatur, der Viskosität der Grundlage und der Molekülgröße abhängig. Dies kommt in der Sutherland-Einstein-Gleichung zum Ausdruck, deren Gesetzmäßigkeit gilt, wenn die Substanzteilchen des Antigen groß gegenüber den Teilchen des Vehikels sind:

D = Diffusionskoeffizient
R = allgemeine Gaskonstante
T = absolute Temperatur
= Viskosität
r = Radius des gelösten Teilchens
N = Avogadro'sche Zahl


Verteilungskoeffizient

Für die Verteilung eines Antigens in zwei miteinander nicht mischbaren Kompartimenten unterschiedlicher Löslichkeit, gilt das Nernst'sche Verteilungsgesetz.
Für die zeitliche Änderung in zwei geschlossenen Kompartimenten (1,2) gilt:

Der Endzustand, durch ein dynamisches Gleichgewicht charakterisiert, entspricht:

Da die biologischen Prozesse der Absorption, Distribution und Elimination epicutaner Kontaktallergene weitestgehend durch die Passage durch Lipidmembranen beeinflusst wird, ist die Bedeutung des Lipid/Wasser-Verteilungskoeffizienten () bezüglich der Dauer und Größe der biologischen Wirksamkeit des Antigens letztendlich nicht zu verkennen.



Mathematische Modelle

Unter Berücksichtigung der vorherigen Ausführungen wurden vielfältige mathematische Modelle erstellt, um den Resorptionsvorgang, den Durchtritt durch biologische Membranen und deren Gesetzmäßigkeiten zu erfassen.
T. Higuchi stellte ein Modell für die Diffusion von gelösten und suspendierten Arzneistoffen aus Salben auf. Unter den Voraussetzungen, dass der Wirkstoff in sehr feiner Partikelgröße vorliegt, die pro Volumeneinheit suspendierte Arzneistoffmenge größer ist als die gelöste Arzneistoffmenge, die Diffusionsgeschwindigkeit kleiner als die Auflösungsgeschwindigkeit ist, zwischen Salbengrundlage und Grenze zum Organismus keine Wechselwirkungen eintreten, gilt folgende Beziehung:

Q = absorbierte Wirkstoffmenge pro Fläche
= Konzentration des ungelösten Wirkstoffs in der Grundlage
= Löslichkeit des Wirkstoffs in der Grundlage
D = Diffusionskoeffizient der Wirkstoffmoleküle im Vehikel


Ein komplexerer mathematischer Ansatz für die Lösungsgeschwindigkeit des Testallergens in der Arzneiform und den Stoffübergang in die Biophase berücksichtigt die diffusionswirksame Aktivität des Allergens an der Grenzphase Arzneiform/Organismus, die Diffusionskoeffizienten in den Diffusionsschichten und die Lösungsgeschwindigkeit als Funktion des Konzentrationsgradienten.

Die mathematische Funktion für die zeitliche Konzentrationsänderung im Testallergen gilt unter der Voraussetzung, dass

das Volumen der Biophase größer als das der Arzneiform ist,
die Oberfläche der suspendierten Allergene als annähernd konstant angesehen werden,
ein Minimum an Konvektion im Auftragungsbereich herrscht, so dass zwischen erreichter Konzentration an der Diffusionsschicht und der Grenzphase keine weiteren Diffusionsprofile entstehen:

Für die mathematische Beschreibung in der Biophase, ohne Berücksichtigung der Elimination, gilt:

Nach Einsetzen und Differenzieren kann eine lineare Differentialgleichung zweiter Ordnung mit konstanten Koeffizienten aufgestellt werden. Die Lösung ergibt eine allgemeine Gleichung für die Konzentration in der Biophase als Folge der Lösungsgeschwindigkeit und des Stoffübergangs:

= Wurzeln der charakteristischen Gleichung
P = Permeationskoeffizient =

Aufgabe weiterführender Arbeiten ist es, die genannten und weitere mathematische Ansätze und ihre Lösungen hinsichtlich ihrer Brauchbarkeit zu überprüfen und ggf. zu modifizieren.
Brauchbarkeit ist verstanden als Möglichkeit, den Zusammenhang zwischen der Kinetik in der Biophase, bei Testallergenen den Eintritt, die Stärke und die Dauer der immunologischen Reaktion, mit den geschwindigkeitsbestimmenden Schritten in der Arzneiform zu erklären und damit zu beeinflussen.

Die Ergebnisse werden nur noch durch die Ungenauigkeit des verwendeten mathematischen Ansatzes beschränkt. Dieser kann, unter Berücksichtigung weiterer Parameter, beliebig kompliziert werden, jedoch immer unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Grenzen zwischen Fiktion und Realität nicht ausufern.


Die Kenntnis der grundlegenden molekularen Vorgänge in der Arzneiform 'Testallergen' ermöglicht es, die nachfolgenden immunologischen Schritte in der Biophase (fate of drugs) zu beeinflussen.
Die immer wieder gestellte Frage nach der "richtigen" Testkonzentration des Antigens in der Salbengrundlage bekommt unter Berücksichtigung der geschilderten Abhängigkeiten eine neue Bedeutung.
Die Interpretation der allergischen Hautreaktion in Abhängigkeit von der Zeit bekommt ein Mehr an Sicherheit.


Ausblick

Experimentelle pharmakokinetische Untersuchungen beschränken sich vorwiegend auf die Bestimmung medizinisch relevanter physiologischer Daten des Stoffwechselgeschehens. Es werden Geschwindigkeitskonstanten bestimmt, Halbwertszeiten gemessen, Proteinbindung u. a. berechnet. Nach den möglichen Ursachen, den Gesetzmäßigkeiten in der Arzneiform, wird kaum gefragt.

Die Kenntnis dieser Gesetzmäßigkeiten und ihrer geschwindigkeitsbestimmenden Parameter, verbunden mit einer Optimierung der Arzneiform 'Testallergen' hinsichtlich einer qualitativ aussagekräftigen Diagnostik, ist Sinn und Ziel unseres Ansatzes.

Zur Aufklärung entsprechender Zusammenhänge kann mittels in-vivo-Versuchen demonstriert werden, dass aus Blutspiegeldaten entsprechender Kontaktallergene die gesuchten Korrelationen durch Unterlegen einer geeigneten mathematischen Funktion gewonnen werden können. Über Berechnungen der Eliminationskonstanten und durch Rekonstruktion der Invasion nach dem Verfahren von Wagner-Nelson ist die Bestimmung der interessierenden Parameter wie Sättigungskonzentration in der Arzneiform, Lösungsgeschwindigkeit im Vehikel und Permeationskoeffizient in der Membran möglich.

Durch die Rekonstruktion der Invasion aus Blutspiegelkurven wird der die Invasion überlagernde Vorgang der Elimination ausgeschlossen.
Der jetzt einfache funktionelle Zusammenhang zwischen den Vorgängen in der Suspensionssalbe und in der Biophase erlaubt es, mathematische Funktionen, die den Transfer des Antigens in die Biophase beschreiben, an die Invasionswerte anzufitten.

Die abstrakte Behandlung des Stofftransportes suspendierter, nicht dissoziierter Allergene aus einer Matrix kann so mit geeigneten mathematischen Modellen zum Ausdruck gebracht werden.


 

Hausen, B. M. , Brinkmann, J. , Dohn, W.

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Spezifität und Sensitivität von Epikutantestsubstanzen der Firmen Booth-Hermal und Brial - eine Vergleichsstudie


Studienzeitraum: 1.9.2002 - 31.3.2003

Patientenkollektiv:  
85 Patienten rekrutiert (52 weiblich, 33 männlich, Altersbereich 15 - 83 Jahre), 70 Patienten auswertbar

Studienablauf - Material und Methoden:
klinische Indikation zur Epikutantestung, Aufklärung und Einwilligung des Patienten, Verwendung von Finn-chambers, Aufkleben der Substanzen Hermal/Brial nebeneinander am Rücken (H10-20/B10-20, etc.), klassische Epikutantestung (nach 48h Abnahme Klebebahnen, 30 min Wartezeit und Erstablesung, nach 72h Endablesung) Ablesung nach den allergologischen Regeln der Kunst (Praktische allergologische Diagnostik, Ring, et al.), Photodokumentation nach 48h und 72h.

Getestete Substanzen:

· Booth-Hermal (H) Europäische Epikutantest Standardreihe
Kobalt (II)-chlorid, 6H2O1%, Nickel (II)-sulfat, 6H2O 5%, Benzocain 5%, Kolophonium 20%, N-Isopropyl-N`-phenyl-p-phenylendiamin 0,1%, Kaliumdichromat 0,5%, Mercapto Mix 1%, Epoxidharz 1%, Perubalsam 25%, p.-tert. Butylphenol-Formaldenhydharz 1%, Paraben Mix 16%, Duftstoff Mix 8%, Quecksilber (II)-amid-chlorid 1%, Cetylstearylalkohol 20%, Zink-diethyldithiocarbamat 1%, Weißes Vaselin 100%, Formaldehyd (in Wasser) 1%, (Chlor)Methylisothiazolon (3:1 in H20) 0,01%, Thiomersal 0.1%, Quarternum 15 1%, Germall 115 2%, Dibromdicyanobutan/Phenoxyethanol (1:4) 1%, Bronopol 0.5%, Kompositen Mix 6%

· H - Standardreihe Erweiterung
Clotrimazol 5 %, Dexpanthenol 5 %, Fusidinsäure Natrium-Salz 2 %, Natriumdisulfit 1%, Zinn(II)-chlorid 0,5 %, Hexamethylentetramin 1 %, Phenylquecksilberacetat 0,05 %

· Brial (B) Europäische Epikutantest Standardreihe
Kobalt (II)-chlorid, 6H2O 1%, Nickel (II)-sulfat, 6H2O 5%, Benzocain 5% , Kolophonium 20%, IPPD N-Isopropyl-N-phenyl-p-phenylendiamin 0,1%, Kaliumdichromat 0,5%, Mercapto Mix 1%, Epoxidharz 1%, Perubalsam 25%, p.-tert. Butylphenol Formaldenhydharz 1%, Paraben Mix 16%, Duftstoff Mix 8%, Quecksilber (II)-amid-chlorid 1%, Cetylstearylalkohol 20%, Zink-diethyldithiocarbamat 1%, Weißes Vaselin 100%, Formaldehyd (in Wasser) 1% , (Chlor)Methylisothiazolon (3:1 in H20) 0,01%, Thiomersal 0.1%, Quaternium 15 1%, Imidazolidinylharnstoff  Germall 115 2%, Dibromdicyanobutan-Phenoxyethanol (1:4) 1%, Bronopol 0.5%  

· B Standardreihe Erweiterung
Clotrimazol 5 %, Dexpanthenol 5 %, Fusidinsäure Natrium-Salz 2 %, Natriumdisulfit 1%, Zinn(II)-chlorid 0,5 %, Hexamethylentetramin 1 %, Phenylquecksilberacetat 0,05 %

Testsubstanzen Zusammenfassung:
H - 28 Substanzen Standardreihe, 7 Erweiterung
B - 23 Substanzen Standardreihe, 7 Erweiterung

Ergebnisse:
Gesamtzahl der getesteten Substanzen - 4550 (B: 2100, H: 2450)

Spezifität:
· Gesamtzahl der positiven Substanzen - 63/1,3% (= 126 Reaktionen bei der jeweiligen B und H Substanz)
· Gemeinsam positive Substanzen - 59/2,8% (= 118 Reaktionen bei der jeweilig gleichen B und H Substanz)
· Unterschiedliche Reaktionen - 4/0,19% (vor Nachtestung von 2 Probanden 6):

Pat. TM: Kobalt - H neg., B pos.; Kolophonium - H pos., B neg.
Pat. KR: Formaldehyd - H pos., B neg.
Pat. SR: Bronopol - H pos., B neg.
(Siehe Bilder)

Sensitivität:
· Gesamtzahl pos. Substanzen mit unterschiedlicher Stärke der Reaktion - 13/0,61%

Kobalt H + / B ++
Nickel H ++ / B +; H ++ / B +++; H +++ / B ++; H +++ / B ++
Benzocain H ++ / B +
Kolophonium H ++ / B +
Perubalsam H +++ / B ++
Duftstoff Mix H +++ / B ++
Cetylstearylalkohol H + / B ++
Methylisothiazolon H + / B ++; H +++ / B ++

 

Imidazolidinylharnstoff H ++ / B +

d.h. H in 9 von 13 Fällen stärkere Reaktion als B, davon 3x bei Nickel

Bewertung:
Die Spezifität als wichtigster Parameter ist beeindruckend hoch, um so mehr als es ja Berichte gibt, welche eine mangelnde Übereinstimmung zeigen, wenn die gleichen Substanzen einer Firma an verschiedene Stellen der Haut  aufgeklebt werden. In der vorliegenden Studie wurden die zu testenden Produkte direkt nebeneinander geklebt. Die Spezifität ebenso sehr gut, wobei die Bedeutung der unterschiedlich starken Reaktionen noch durch die Tatsache eingeschränkt wird, dass exakt gleiche Mengen an Testsubstanzen nicht in die finn-chambers aufzubringen sind. Insgesamt somit hervorragende Übereinstimmung der Testergebnisse, welche klar den gleichen Qualitätsstandard beider Firmen belegen.

Feldkirch, 10.6.2003

 

Prim. Univ.-Doz.Robert Strohal 
Vorstand der Abteilung